Intestinale stamcellen en colorectale kanker micro

Intestinale stamcellen en colorectale kanker microIntestinale stamcellen en colorectale kanker micro

Bryan A Ong, Kenneth J Vega, Courtney W Houchen, Afdeling Maag-, Darm- Ziekten, Universiteit van Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK 73104, Verenigde Staten

Auteur bijdragen: Ong BA bijgedragen aan literatuuronderzoek, artikel ontwerp, schrijven, revisie en illustratie; Vega KJ bijgedragen aan artikel herziening; Houchen CW bijgedragen aan artikel herziening; alle auteurs goedgekeurde versie worden gepubliceerd.

Correspondentie naar: Courtney W Houchen, MD, afdeling Maag Lever Darm, Universiteit van Oklahoma Health Sciences Center, 1100 N Lindsay Ave, Oklahoma City, OK 73104, Verenigde Staten. ude.cshuo@nehcuoh-yentruoc

Abstract

INVOERING

Wat nog belangrijker is, individuele colorectale kankers kunnen zichzelf aantonen fenotypische variabiliteit via sub-delegatie van de samenstellende cellen. De kern van dit begrip zijn kanker &# X0201c; steel&# X0201d; cellen die als kopstukken die CRC proliferatie en metastase [10] rijden. Zoals normale stamcellen, ze zichzelf bestendigen en vergroten overeenkomstig stamcellen hiërarchie [10]. Veel is nog onbekend over het ontstaan ​​en de regulering van CRC stamcellen, al betrokken bij CRC oprichting zijn de signalen die binnen de normale darm stamcel niche. Nieuw licht is ook vergoten op plasticiteit trajecten die wellicht cruciaal voor CRC metastase en de behandeling kan zijn. Het doel van deze beoordeling is om de huidige bewijs van het bestaan ​​en het gedrag van CRC stamcellen, hun relatie tot normale stamcellen, en de mogelijke afhankelijkheid van de stamcel micro herwaarderen.

Fearon EN Vogelstein&# X02019; S MODEL VOOR darmkanker

Fearon en Vogelstein&# X02019; s originele CRC model is sindsdien sterk uiteengezet op. Talrijke laagfrequente kandidaat mutaties geïdentificeerd kandidaatsystemen CRC genen waarschijnlijk bijdraagt ​​aan CRC fenotypische heterogeniteit [7, 8]. Ook kan carcinogenese niet strikt vertrouwen op Fearon en Vogelstein&# X02019; s hypothese mutatie-gateways. Bijvoorbeeld, een studie vond geen genetische verandering tussen-genoom gesequenced primaire colorectale kanker en hun metastasen, wat erop wijst dat er onvoldoende tijd voorbij om primaire of metastatische laesies te onderscheiden van mutaties te verwerven [7].

NORMAL INTESTINALE STAMCELLEN

Twee functioneel verschillende populaties van vermeende normale epitheliale stamcellen geïdentificeerd in intestinale crypten van mensen en muizen: Lgr5 + crypt base kolomvormige stamcellen en latente-label behouden cellen [13 -17]. Beide celtypen vullen en handhaven het darmepitheel [13].

Lgr5 + crypte base zuilvormige cellen

Lgr5 + crypte base cilindrische cellen (CBC) zijn multipotente stamcellen in de crypten van de dunne darm en colon [14]. Lgr5 een orphan G-eiwit-gekoppelde receptor die tijdens embryogenese en bij epitheliale stamcellen populaties in de volwassen darmen, haarfollikels, maag, borstklieren en smaakpapillen [18]. CBC’s werden eerst gekarakteriseerd in 1974 als een elektron microscopie stelde een populatie van crypte cellen die gemeenschappelijk secretoire bestanddelen gedeeld met gedifferentieerde epitheliale cellijnen in de muizendarm [19]. Recenter Barker et al [14] heeft aangetoond dat Lgr5-gemedieerde activering van een permanente cel-labeling gen identificeerde een lijn van cellen afkomstig van de intestinale crypte drie gedifferentieerde celtypen opgeleverd. De auteurs vermoeden dat entero-endocriene cellen te zeldzaam worden gedetecteerd onder gemerkte cellen [14]. Een volgende in vitro studie toonde aan dat organoids afgeleid uit één Lgr5 + cellen vormen crypte domeinen die alle lijnen van de volwassen darmepitheel waaronder entero- endocriene en crypte Paneth cellen [20]. Samen vormen deze bevindingen suggereren sterk dat multipotente Lgr5 + CBC’s zijn echte intestinale epitheliale stamcellen.

Heel in tegenstelling tot verwacht stamcellen gedrag, bewijs suggereert dat de uitbreiding van de Lgr5 + CBC volgt stochastische principes waarbij cellen zijn even krachtig en scheiden chromosomen willekeurig [18, 21, 22]. Lgr5 + cellen zijn ook mitotisch-actieve en tonen weinig asymmetrische verdeling [13, 21]. Proliferatie van deze stamcellen kan soms een vierkant benaderen wortelgroei curve suggereert dat ze potentieel bevatten voor snelle, maar zeer willekeurige klonale expansie [13, 21, 23]. Als gevolg van hun waarschijnlijke stochastische eigenschappen, Lgr5 + stamcellen onder neutrale drift, vaak resulterend in monoklonale of oligoklonale populaties in het intestinale crypte [21].

Het lijkt gevaarlijk voor een stamcel te verspreiden zich grotendeels gedicteerd door toeval. Willekeurige chromosomale segregatie dreigt de introductie van genomisch fouten die vervolgens kan worden doorgegeven aan zowel dochters en zichzelf in stand klonen. lijken Lgr5 + cellen ook weinig controle over lot van de cel hebben, wat erop wijst dat ze waarschijnlijk kritisch gereguleerd door de omringende milieu.

Quiescent-label behoud van cellen

Quiescent DNA-label behoud van intestinale stamcellen (LRCS) hebben controversieel sinds de jaren 1970 bleef toen deze mitotisch-inactieve cellen werden gevonden op en rond de 4 crypte positie [24 -26]. Hoewel intestinale LRCS drukken een aantal stamcel markers waaronder Hopx, Tert, Lrig1 en Dclk1, worden zij algemeen geïdentificeerd door hun expressie van Bmi1, lid van chromatine-silencing-polycomb onderdrukken complex 1 [13, 15, 27]. Net als Lgr5 + CBC, kan Bmi1 + LRCS sferoïden in vitro met alle gedifferentieerde epitheliale celtypen [13, 20] te vormen. De multipotent van Bmi1 + LRCS werd ook bevestigd in vivo door middel van afstamming experimenten [15]. In tegenstelling tot de eerste berichten van de gevoeligheid van 4 positie cryptcellen straling, suggereert recent bewijs dat rustende stamcellen zowel resistent tegen en geactiveerd door gematigde niveaus stralingsschade, dus een cruciale rol bij het herstel suggereert volgende darmschade [13, 28 ]. Met name kan Bmi1 + LRCS eigenhandig te herstellen-straling ablatie muis darmepitheel in de totale afwezigheid van Lgr5 + stamcellen [13].

Of 4 rustende LRCS daadwerkelijk stamcellen blijft een punt van discussie. Rustende stamcellen alleen gevonden in de proximale dunne darm en tot op heden niet aanwezig is gevonden een overeenkomstige bevolking in de dikke darm [15, 29]. Bovendien heeft een onderzoek ruststroom LRCS niet stamcellen, maar als gedeeltelijk gesplitste secretoire voorlopers [30] geïdentificeerd. Rustende stamcel markers (inclusief Bmi1, Tert, Hopx en Lrig1) blijken ook bij Lgr5 + stamcellen waardoor de geldigheid van het gebruik van dergelijke markers een unieke afzonderlijke stamcelpopulatie [31] identificeren vragen.

Een zich ontwikkelende model van de normale intestinale stamcellen gedrag

Op basis van de tot nu toe, misschien wel de acties van de stamcel zwembad als we op dit moment begrijpen bestaan ​​uit de gecombineerde eigenschappen van Lgr5 + en rustende stamcellen in de crypte (figuur discussie &# X200B; (Figuur 1). 1). Onder normale omstandigheden zou Lgr5 + stamcellen functie om zelfvoorzienend handhaven epitheliale homeostase door hoge opbrengst celproductie in reactie op trofische niche signalen (b.v. Wnt) [34, 35]. Echter, Lgr5 + CBC’s zijn waarschijnlijk even gevoelig voor genetische schade als ze zijn voor schade. In deze situaties kan de rustende populatie LRC helpen bij herstel van intestinale schade, direct of door het herstel Lgr5 + stamcellen.

INTESTINALE stamcelniche

Wnt signaleringsroute

Niche regulering van de normale darmepitheel en colorectale kanker. A: Intestinale subepitheliale myofibroblasten (ISEMFs) omringen de crypte. Naast Paneth cellen (P), zij leveren de stamcelniche met trofische signalen. Het ontwikkelen van intestinale .

De Wnt-route is ook een zeer invloedrijke mediator van kanker (figuur &# X200B; (Figure2C). 2C). APC mutaties vergemakkelijken Wnt-activiteit door dysregulating &# X003b2, -catenine gemedieerde genexpressie [45, 48]. APC mutaties komen vaak voorkwamen bij meer dan 80% van sporadische colorectale kanker [48]. Vermeulen et al [49] blijkt dat bolvormige primaire kweken afgeleid van humane CRC worden gereguleerd door Wnt signalen in de omgeving micro, zoals afgescheiden door intestinale myofibroblasten. Zij toonden ook aan dat extrinsieke Wnt pathway activatie een belangrijke determinant in de cellulaire verwerven van kanker stamcellen kenmerken (bijvoorbeeld de vorming van tumoren bij injectie in immunodeficiënte muizen en in vitro herhaling van xenograft isoleren gedrag met dat van de oorspronkelijke tumor) [49 ].

Intestinale subepitheliale myofibroblasten

Intestinale subepitheliale myofibroblasten (ISEMFs), zich onder de basaalmembraan in de crypte zijn stromale cellen bekend om stamcellen zelfvernieuwing en differentiatie bevorderen (Fig &# X200B; (Figure2A 2A en B) [20, 34, 35]. ISEMFs afkomstig van regionale intestinale fibroblasten en eventueel trans-gedifferentieerde beenmergcellen [50]. Intestinale myofibroblasten fungeren als ankers voor celadhesie en bieden trofische signalen naar cellen via cel-cel interacties en uitgescheiden mediatoren [51] stammen. ISEMFs ook bijdragen aan genezing, mucosale bescherming, vocht en vervoer elektrolyt en de groei van de basale membraan [50, 52] gewikkeld. Uitgescheiden myofibro- mediators zijn talrijk: Wnt eiwitten, hepatocyt groeifactor, fibroblast groeifactor, TGF&# X003b2 ;, keratinocytengroeifactor, matrix metalloproteinases, stamcel factor, VEGF, en tal van interleukine, een paar te noemen [52, 53].

ISEMFs al lang betrokken bij het bevorderen van colorectale kanker groei en invasie (Figuur &# X200B; (Figure2C 2C) [51]. Weinig duidelijkheid bestaat over de vraag of peri-CRC myofibroblasten zijn afgeleid van de normale ISEMFs. Gebaseerd op kennis uit andere kanker systemen functionele verschillen tussen normale en CRC fibroblasten hebben waarschijnlijk bestaan ​​[54]. Still, zelfs normale myofibroblasten kunnen vergemakkelijken CRC groei. Vermeulen et al [49] vonden dat normale colon myofibroblasten voorkomen zowel morfologische en moleculaire differentiatie van co-gekweekte colorectale kankercellen. Bovendien was deze myofibroblasten getoond opnieuw induceren tumorigene potentieel in subpopulaties van cellen met CRC geringe proliferatieve activiteit [49].

Paneth cellen

Paneth cellen terminaal gedifferentieerde secretiecellen afgewisseld tussen Lgr5 + CBC aan de basis van de crypten in dunne darm mucosa [55]. Hoewel onduidelijk waarom er geen Paneth cellen elders in de darm gevonden, een populatie van c-kit + / CD117 + slijmbekercellen in de dikke darm kan misschien functie analoog [33, 56]. Co-kweek van c-kit + cellen met Lgr5 + stamcellen bevordert de groei van organoids wijze overeenkomstig die welke afkomstig Paneth / Lgr5 + cel co-kweken [55, 56].

Paneth cellen bijdragen tot het behoud van het stamcelcompartiment door expressie van Wnt eiwitten en andere uitgescheiden signalen zoals epidermale groeifactor en Notch ligands, belangrijke in het onderhoud van de Lgr5 + CBC populatie [55]. Paneth cellen ook afscheiden antimicrobiële peptiden [57]. Bovendien vergemakkelijken ze epitheel reparatie door deactiveren Paneth-specifieke genen en het omzetten naar een fase die Bmi1 + celproliferatie [58] bevordert.

Paneth cellen schijnbaar serveren een redundante rol in de intestinale crypte. Wnt eiwitten vrijgemaakt uit Paneth cellen worden eveneens verkregen uit andere bronnen in en rond de intestinale crypte [59]. Met name heeft de volledige verwijdering van Paneth cellen in muismodel systemen niet aangetoond dat het proliferatie van Lgr5 + CBC [60] beïnvloeden.

Darmtumor / kankerstamcellen

Cellen van herkomst

Is er een populatie van cellen in het darmepitheel die betrouwbaar dient als de bron voor de meeste, zo niet alle darmkankers intestinale stamcellen hoofdverdachten door hun bestaande proliferatieve en zelfherstellend gedrag, waardoor ze mogelijk gevoeliger voor openlijke carcinogenese [10, 35]. Ter ondersteuning van dit begrip, Barker et al [61] heeft aangetoond dat APC deleties alleen bij Lgr5 + stamcellen (6,5% van de tumormassa) bevorderde de vorming van adenomen, zelfs in de omgeving van uniforme tumor Wnt doelgen activatie. Barker en collega’s geconcludeerd dat Lgr5 + stamcel transformatie, vooral via verlies van APC functie-is een zeer efficiënte weg naar neoplasia [61]. Multi-color reporter lineage natrekken experimenten van Schepers et al [62] hebben ook bevestigd dat vroege adenomen zijn meestal van monoklonale oorsprong, hoewel af en toe oligoclonale. Schepers et al [62] ook geïdentificeerd steelachtige Lgr5 + tumorcellen oorsprong cellen aan de basis van adenomen die organisatie gelijkenissen gedeeld normale stamcellen en werden 20-voudig meer efficiënt vormen celkolonies in vitro dan Lgr5-arme cellen afkomstig van de dezelfde populatie.

Still aanwijzingen dat colorectale kanker ook kunnen voortvloeien uit niet-stamcellen ondersteunt het idee dat uiteindelijk elke cel herbergt potentieel neoplasie bevorderen. Vroege opmerkingen van Cole et al [63] blijkt dat het begin van adenomateuze poliepen zijn gepositioneerd aan de bovenkant van het colon crypten zonder contact met de stamcel compartiment. Schwitalla et al [64] hebben ook aangetoond dat Wnt-constitutieve darmcellen kan opnieuw verwerven stamcel’s van een NF-Kb-afhankelijke wijze en leiden tot tumorvorming. Deze bevindingen zijn congruent met iPSC onderzoek waarmee gedifferentieerde somatische cellen zijn naar proliferatieve stam-achtige toestanden geherprogrammeerd houdend met belangrijke genetische veranderingen [41]. Zoals met andere niet-darmkankers, geen duidelijk onderscheid bestaat identificeren die CRCs eventueel verkregen uit de niet-stamcellen [65].

Welke triggers die een cel stimuleren om de voortgang van kanker op het debat tot nu toe, kan de neoplastische van een cel rechtstreeks gecorreleerd met de gecombineerde verstorende effect van de getroffen genen. Men kan zich echter een situatie waarin een cel die onvoldoende functionele ontregeling van kanker kunnen worden aangestuurd in reactie op externe stimuli voorstellen. Signalen afkomstig van cel plaatsing in een Wnt-rijke intestinale crypte, of als reactie op ontsteking gezien gelijktijdige Wnt genetische stoornissen zoals Schwitalla et al [64] verkend.

Tumor stamcellen markers

Niet verrassend, hebben veel normale stamcellen merkers zoals Lgr5, DCLK1, CD133, CD44, CD24, en ALDH1 ook gevonden onder sterk uitdijende fracties van colorectale kanker [10, 52, 66, 67]. Gezien de duidelijke genetische heterogeniteit onder CRC [7, 8], weinig of geen markers specifiek voor zowel CRC stamcellen en alomtegenwoordig onder alle CRC [9]. Tafel &# X200B; Table1 1 lijsten vermeende CRC stamcel markers zoals eerder onder andere auteurs [10, 68 -71]. Wat nog onduidelijk is of deze markers weerspiegelen overdracht van intestinale stamcellen voorlopers als bij andere vormen van kanker (bijvoorbeeld leukemie) [35] of anders een re-activatie van stamcellen paden. Ongeacht de onderliggende oorzaak, dat CRC en normale intestinale epitheliale stamcellen tot expressie veelal dezelfde celoppervlak merkers vormt een uitdaging voor het isoleren van tumor stamcellen.

Vermeende colorectale kanker stamcellen markers

Een vermeende stamcel marker, doublecortin-like kinase 1 (Dclk1), kunnen een nuttige merker voor zowel normale als neoplastische intestinale stamcellen. Dclk1 is een complexe multi-splicoform transmembraan serine-threonine kinase betrokken bij embryonale neuronale migratie door intracellulaire signalerende routes [72, 73]. In het spijsverteringskanaal, hebben Dclk1 + cellen gevonden in de maag en in de 4 positie van de intestinale crypte [74, 75]. Intestinale Dclk1 + cellen zijn functioneel verwant aan rustende stamcellen via hun label retentie en straling geïnduceerde activiteit [74, 76]. Sommige studies beweren dat Dclk1 + cellen niet intestinale stamcellen bij allen. Dclk1 expressie kan worden gedeeld, niet alleen door stamcellen, maar ook onder de enteroendocrine afstamming [77]. Als alternatief Gerbe et al [78] stellen dat Dclk1 + cellen zijn eigenlijk nieuw gedifferentieerde tuft cellen met onbekende functie.


Interessant is dat de cellen aberrantly uitdrukken Dclk1 gevonden bij zowel muis darmadenomen en humane colorectale kanker, hetgeen duidt op een mogelijke rol voor Dclk1 neoplastische stamcellen-achtige darmcellen [74, 79] te identificeren. Nakanishi et al [80] recent aangetoond dat Dclk1 bijzonder de aandacht abnormale intestinale mucosa gevonden bij tumoren in de dunne darm van APC min / + muizen. Niet alleen heeft Dclk1 + tumorcellen co-express Lgr5, ze toonde ook een hogere expressie van andere kanker stamcellen markers versus niet-tumorcellen [80]. Bovendien ablatie van Dclk1 + cellen leidde tot regressie van poliepen die geen duidelijk effect op de normale darm [80]. Deze resultaten eens met de bevindingen uit onze groep laten zien dat siRNA-gebaseerde Dclk1 interferentie leidt tot groei arrestatie van xenoplanted CRC [81, 82]. Opvallend is ook een recente studie van Li et al [67] Het aantonen van verhoogde Dclk1 + expressie onder cel fracties met een hoger percentage stam-achtige HCT116 humane CRC cellen. Samengevat ondersteunen deze bevindingen het idee dat Dclk1 + cellen colorectale kanker stamcellen kunnen identificeren en Dclk1 essentieel is voor tumorgroei.

Het identificeren van CRC tumorstamcellen

Ondanks de sterke aanwijzingen dat slechts een klein deel van colorectale tumorcellen is verantwoordelijk voor tumorgroei, het isoleren van &# X0201c; pure&# X0201d; colorectale kanker stamcellen is een voortdurende uitdaging gebleven als gevolg van tal van theoretische en praktische redenen. In feite is de term &# X0201c; kanker stamcellen&# X0201d; kan iets van een verkeerde benaming. Er wordt niet verwacht dat een ontregelde colorectale kanker cel volgt de exacte biochemische principes van een normale intestinale epitheliale stamcellen, ook als deze gemeenschappelijke signaalroutes. Zolang de zin &# X0201c; kanker stamcellen&# X0201d; losjes gebruikt om te verwijzen naar cellen in de controle van de proliferatieve hiërarchie aangetoond door CRC, is er geen probleem waargenomen.

De huidige methoden om CRC stamcellen te identificeren zijn afgeleid van niet-exclusieve eigenschappen door alle intestinale stamcellen. Deze werkwijzen omvatten: DNA etiket retentie, in vitro en in vivo proliferatie evaluaties en detectie van celoppervlakte merkers [10]. Bijgevolg is de isolatie van CRC stamcellen is beladen met zo veel, controverse normale intestinale stamcellen. Niet de minste daarvan, subtiele verschillen tussen mensen en diermodellen kunnen bijgevolg maken experimentele resultaten moeilijk te generaliseren. De schijnbare genetische heterogeniteit van CRC leent verder zorgen dat het vinden van een universele standaard voor identificatie CRC stamcellen kan lang blijven een lastige taak [7, 8].

kneedbaarheid

Plasticiteit cellulaire processen kan grotendeels afhangen van de cellulaire micro-omgeving. Zo kan extrinsiek afgeleide Wnt signalen voldoende vervangen Myc genmutaties bij iPSC schepping [39]. Ook niet-prolifererende cellen bezitten CRC laag Wnt activiteit is aangetoond proliferatieve tumorgeniciteit weer als co-gekweekt met myofibroblasten colon of het geconditioneerde medium verkregen uit myofibroblasten cultures [49]. Deze resultaten geven aan dat extrinsieke signalen -notably activatoren van de Wnt pathway- zijn misschien voldoende gedrags- herprogrammering induceren, met name in CRC [49].

Dat het lot-omkering optreedt in CRC suggereert dat CRC uitbreiding voldoet aan een proliferatieve patroon ergens tussen de klassieke hiërarchische en stochastische groeimodellen [49, 85]. Weliswaar is het echter niet bekend in welke mate cellulaire plasticiteit speelt een rol in de verspreiding van colorectale kanker. Misschien zelfs tussen verschillende CRC er variatie in functionele afhankelijkheid van extrinsieke signalen uiteindelijk waardoor de groeipatronen en het gedrag van het neoplastische fenotype. Zo misschien een extreme verstoring van zowel genetische ontregeling of omgevingssignalen alleen ook voldoende trigger voor carcinogenese [36] zijn.

Epitheliale-mesenchymale transitie: overheersende uitgezaaide PROGRAMMA

De aanwezigheid van kankercellen in de lymfatische en bloedsomloop zijn lang bekend dat correleert met een slechte prognose, zelfs ondanks de resectie van primaire letsels en / of chemotherapie [89 -95]. De schijnbare monoklonaliteit van colorectale kanker [11], kan men ervan uitgaan dat circulerende kankercellen stamcellen afkomstig uit een primaire colorectale tumor. Omdat celmigratie brengt bepaalde beperkingen op adhesie en cellulaire interacties, kanker circulerende stamcellen functioneel divergent van primaire tumorcellen zijn.

EMT is waarschijnlijk een dominante mechanisme voor het besturen van colorectale kanker metastase (Figuur &# X200B; (Afbeelding3). 3). In feite hebben CRC cellen die EMT kenmerken hebben aangetoond dat ook eigenschappen van stamcellen [98, 99] bezitten. Van cruciaal belang voor zowel CRC stam cel vorming en EMT inductie zijn Wnt mediators (bijv. Nucleaire &# X003b2; catenine), het meest uitgesproken actief aan de voorzijde van invasieve colorectale tumoren [97]. Microarray analyse heeft aangetoond opregulatie van EMT-genen bemiddelen bij menselijke CRC (bijvoorbeeld VIM, DRAAI 1 + 2, slak, en FOXC 1 + 2) [100]. EMT wordt ook geregeld via de familie microRNA miR-200 [100, 101]. MicroRNAs zijn kleine niet-coderende RNA’s die regelen post-transcriptionele genexpressie en dienen om oncogenen en tumor suppressors stilte activeren. De aanwezigheid van miR-200 familieleden (met name miR-200c en miR-141) is geassocieerd met een versterking van epitheelcel kenmerken [101]. In contrast, down-regulatie van miR-200 familieleden bevordert een invasieve mesenchymale fenotype, mogelijk door de activering van EMT bemiddelaars zoals ZEB1 en ZEB2 [96, 102, 103]. Op zijn beurt, epigenetische methylatie paden zijn in de controle van deze miR-200 &# X0201c; switches&# X0201d; dat helemaal van toepassing op de verschuiving van de CRC-cellen in de richting van zowel mobiel of stationaire fasen [96, 101].

-Mesenchymale transitie en mesenchymale-epitheliale transitie in colorectale kanker. In een primaire tumor, CRC stamcellen aanwezig in een stationaire fase die de groei bevordert. EMT overgang naar een trekkende mesenchymale fase deactiveert proliferatieve .

Het gecombineerde effect van EMT / MET activiteit metastatische ontwikkeling van een colorectale kanker: EMT maakt primaire tumor ontsnappen en verspreid door middel van mesenchymale tussenproducten, en MET CRC geeft een zeer proliferatieve epitheliale stamcel fenotype (Figuur &# X200B; (Afbeelding3 3) [101]. In feite kunnen deze overgangsfasen de uiteindelijke kenmerk van CRC en kan direct toekomstige CRC therapie helpen. Loboda et al [100] aangetoond dat colorectale kanker, ondanks zijn enorme mutatie heterogeniteit, kan worden hoofdzakelijk als ofwel epitheliale of mesenchymale subtypen georganiseerd. Weliswaar zover EMT bijdraagt ​​aan tumorverspreiding blijft onbekend.

CONCLUSIE

Ook u kunt bestellen hier.

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Verplichte velden zijn gemarkeerd met *

4 + zeven =